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探讨排卵诱导药物应用的并发症及其防治

发布时间:2018-06-25 10:01:04

排卵诱导药物是指在排卵障碍或辅助生殖技术 中用于诱发排卵的药物,常用的药物根据其作用机制 不同主要有以下几类:①促性腺激素(gonadotropin, Gn):包括尿促性素(HMG)、高纯度或重组卵泡刺激 素(FSH)、重组黄体生成素(LH),用于增加卵泡数量 和促进卵泡发育;②绒促性素(HCG):用于刺激排卵 和黄体支持;③其他口服药物,常用的有氯米芬(clomi— phene,cc)和芳香化酶抑制剂来曲唑。

排卵诱导药物的适应证有:①排卵障碍:如多囊 卵巢综合征的无排卵、下丘脑或垂体性无排卵的患 者,用于诱发单卵泡或少数卵泡的发育后指导同房。 ②促排卵:比如人工授精时对于月经规则行自然周期 人工授精失败的患者,或者排卵障碍的患者,用药物 行诱发单卵泡或少数卵泡排卵,以提高妊娠率。③控 制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS)技 术,是指以排卵诱导药物在可控制的范围内诱发超生理状态的多卵泡的发育和成熟行辅助生殖技术。④对于高龄、卵巢储备功能低下、肿瘤病史等患者,可用较低剂量的排卵诱导药物行微刺激方案诱发少数卵泡发育后指导同房或行辅助生殖技术。

排卵诱发药物根据其适应证不同,诱发的目标卵泡数也不同,除COS在可控制范围内尽可能诱发10~15个卵泡发育外,其他方案均以诱发单卵泡或少数卵泡发育为目的,当患者因对排卵诱发药物反应过度时(如药物剂量过大,卵巢高反应人群等)可能出现因卵巢过度刺激并引发的各种并发症,常见的有卵巢过度刺激综合征(OHSS)、卵巢扭转和多胎妊娠。

1.1临床表现

OHSS是一种人体对促排卵药物产生过度反应,一侧或双侧卵巢多卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透陛异常、急性体液和蛋白外渗进入第三间隙为特征而引起一系列临床症状的并发症。典型临床表现为不同程度的腹胀、恶心、呕吐、腹泻,重者发展为嗜睡、畏食、呼吸困难及尿量减少,常见体征有体重陕速增加、腹水、少尿或无尿、血液浓缩、血容量不足、电解质紊乱,严重者出现胸腔积液、心包积液、呼吸窘迫综合征、血管栓塞及多脏器衰竭。早发型与卵巢对激素刺激超强反应有关,出现在HCG注射后3~7天,而迟发型主要依存于妊娠的发生,出现在HCG注射后12~17天。

1.2预防

注意有卵巢高反应及OHSS高危人群,如年龄<35岁、瘦小体型、多囊卵巢综合征(PCOS)、卵巢多囊样(PCO)改变的正常卵巢功能妇女、既往OHSS病史患者,促排卵过程中发育卵泡(卵泡直径>10mm)数>20枚、雌二醇(E。)峰值>4000pg/ml(14680pmol/L)和(或)获卵数>15枚等。抗苗勒管激素(AMH)作为卵巢储备评估重要指标,近年来也用于预测卵巢反应性,有研究报道AMH>4.17g/ml可较好预测卵巢高反应。

慎重选择促排卵方案及剂量,在不降低体外受精(IVF)成功率的前提下,通过控制发育卵泡及获卵数,避免过高血清E,水平以降低卵巢过度刺激风险。①促排卵方案:口服避孕药联合GnRH—a的双降调方案是PCOS患者常用的方案之一,通过降低卵巢雄激素水平,使卵巢颗粒细胞雌激素生成减少,卵巢对外源性Gn的敏感性下降来达到降低高反应人群卵巢反应性及降低OHSS发生的目的。与GnRH-a长方案相比,拮抗剂方案具有Gn用药时间和剂量减少,获卵数减少,重度OHSS发生率降低等优势。用GnRH—a代替HCG进行诱发排卵,在不影响获卵数、受精率和妊娠率的情况下,发生OHSS风险明显降低。②Gn剂量调整和制剂选择:低剂量Gn递增方案是诱导PCOS患者单卵泡发育、减少OHSS及多胎的首选方案,可以减少发育卵泡数而减低OHSS风险,但具有卵泡生长缓慢、同步性差、易发生低反应致周期取消等缺点。目前也有递减方案和递增或递减序贯方案,可使卵泡募集及获成熟卵泡数适量。从Gn制剂选择上,HMG与重组FSH比较具有获卵数少、高反应发生率降低、潜在性减少OHSS发生率且不影响妊娠率的特点,高反应人群可以考虑选择HMG制剂"J。③胚胎移植策略:对于有OHSS高危因素或发生倾向的患者,首先选择取消新鲜移植,全胚冷冻,待OHSS症状好转后择期行冷冻胚胎移植。目前使用的胚胎玻璃化冷冻技术与以往|曼冻技术比较,具有更高的胚胎复苏率和继续妊娠率,并且子代随访安全。早发型OHSS发生是在使用HCG后3~7天,囊胚培养可以将移植时问推迟到取卵后5天,为OHSS高危患者争取48小时的治疗时间。针对OHSS风险的患者,认真评估患者耐受性及后期情况后,可以考虑囊胚培养后选择性单囊胚移植策略,需要注意患者妊娠后的迟发型OHSS的发生。

1.3治疗

OHSS是一种自限性疾病,给予及时适当的处理,一般会在10~14天自然恢复,但妊娠后症状将加重或持续,于妊娠后6~13周好转。轻度OHSS患者可以门诊观察治疗,中重度OHSS患者必须住院治疗。出现多脏器功能衰竭先兆时,应果断中止妊娠。

1.3.1首先应注意精神鼓励,注意休息,鼓励高蛋白、高热量、易消化的均衡饮食,每天严格监测记录体重、腹围及24小时出入量,避免体位剧烈改变发生卵巢破裂或扭转,适当注意四肢活动,保护肝肾功能。

1.3.2纠正血容量和维持电解质平衡,依据病情静脉使用白蛋白、低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉扩容,白蛋白作为生物制剂存在风险,且分子量较小易从血管内漏出。羟乙基淀粉分子量大不易漏出,静脉用药后可较长时间保留在血管内提高胶体渗透压,维持血容量,改善全身脏器血流灌注,在保证有效循环血量的基础上可以慎重选择利尿剂。为预防血液高凝状态,可以使用50~100mg/d的阿司匹林或低分子肝素等药物,防止血栓形成。近年来,报道溴隐亭2.5mg/d肛内应用可有效预防中重度OHSS。

1.3.3胸腹水的处理

腹胀造成严重的腹部不适或疼痛,伴有呼吸困难或胸水,补液治疗效果欠佳时,可考虑在超声监测下进行腹腔积液穿刺引流,有助于改善症状,增加尿量。多数胸腔积液可以自然吸收,严重胸水可穿刺放液,注意肺部并发症及成人呼吸窘迫综合征的治疗。

2卵巢扭转

2.1临床表现

排卵诱发药物刺激卵巢多卵泡发育及排卵,可能出现OHSS,患者卵巢明显增大,在活动或突然体位变动时可发生卵巢扭转,表现为急腹痛的临床症状和体征。

2.2预防与治疗

在辅助生殖技术实施过程中,应注意控制性促排卵的药物剂量,尽量避免过度刺激,当B超显示患者卵巢明显增大时,嘱患者减少活动,防止卵巢扭转。出现可疑卵巢扭转的症状时,在患者生命体征稳定的情况下可以暂时观察,看卵巢是否有回转的机会,但要特别注意防止血管栓子脱落,造成肺栓塞及其他重要脏器栓塞。若1~2小时疼痛无缓解,腹部压痛和反跳痛有加重趋势,血象升高,应急诊进行剖腹探查。术中根据扭转卵巢有无坏死决定手术方式,卵巢无坏死者应尽量保留卵巢,若已坏死行患侧卵巢切除术,术中应避免感染对侧卵巢。同时伴有官内妊娠者,应尽早处理卵巢扭转,防止干扰官内胎儿,在积极保胎的同时,进行剖腹探查。术中避免对子宫的刺激,术后仍密切观察胎儿情况,肌内注射黄体酮保胎,同时及时预防感染。

3多胎妊娠

3.1临床表现

一次妊娠同时有两个或两个以上胎儿称多胎妊娠。随着诱导排卵药物和辅助生殖技术的应用,多胎妊娠的发生率也随之增加,体外受精一胚胎移植(IVF.ET)中多胎妊娠率可高到20%~35%。多胎妊娠的孕产妇的并发症及流产率、围生儿发病率、死亡率均增加。常见的母儿并发症有子痫前期、产前贫血、羊水过多、流产、早产、产后出血、胎儿生长受限、新生儿呼吸窘迫综合征、胎儿畸形、剖宫产率增加等。

3.2预防及治疗

规范促排卵治疗,减少诱导排卵数及减少IVF—ET的移植胚胎数等方法都可以降低多胎妊娠的发生率。针对OHSS风险的患者,认真评估患者耐受性及后期情况后,可以考虑囊胚培养后行选择性单囊胚,是目前国内外公认的胚胎移植策略。一旦发生多胎妊娠,可通过减胎术来减少多胎妊娠,降低多胎妊娠的并发症,改善围生期结局。妊娠7周直至妊娠晚期均可行减胎术,经阴道多胎妊娠减胎术适用于7~12周的妊娠,经腹部多胎妊娠减胎术适用于15周以后的妊娠,其中前者临床上应用更多见,综合多胎妊娠的类型、妊娠囊的位置等因素选择拟减灭的胚胎。术后给予黄体酮等孕激素制剂,注意腹痛、阴道流血、发热等,可预防性使用抗生素,术后1—3天和1周分别复查B超确认减胎成功。

综上所述,排卵诱导药物可用于诱发排卵、人工授精、COS方案等,应用前需综合考虑不同的因素:各种药物的差异,患者年龄和卵巢储备功能,对促排卵的反应性等,在临床中应根据患者的具体情况对各种药物的使用及其剂量加以调整,以实现个体化促排卵方案,尽可能减少排卵诱导药物的并发症发生。

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